近日，我校基础医学院侯宇教授、陈哲副教授联合陆军军医大学第一附属医院血液内科陈洁平教授团队，在Nature Communications杂志在线发表了题为EMP1 safeguards hematopoietic stem cells by suppressing sphingolipid metabolism and alleviating endoplasmic reticulum stress的研究论文，该研究发现内质网应激是HSCs放射损伤的重要原因，并揭示膜蛋白EMP1是调控HSCs自我更新的关键基因，阐明其通过限制鞘脂代谢、抑制蛋白聚集体、缓解内质网应激，进而促进HSCs抵抗电离辐射的分子机制。

电离辐射损伤细胞、组织、器官的机理及干预是核安全、航天医学及肿瘤放疗等领域的关键科学问题。骨髓是放射损伤的主要敏感靶器官，定植于骨髓中的造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）是所有血细胞的来源。研究证实电离辐射介导的HSCs稳态失衡是造成骨髓抑制的关键原因，但关于HSCs放射损伤机理的认识仍较为浅显，也缺乏有效防治手段。因此深入研究电离辐射损伤HSCs的机理及其适应性抵抗机制，有望为干预骨髓放射损伤带来新的理论依据和靶点。

研究人员利用内质网应激（ER stress）激活剂Tunicamycin和抑制剂Azoramide进行体内外实验，发现减轻内质网应激能够促进HSCs自我更新，并显著降低电离辐射诱导的放射损伤。在此基础上，研究团队发现EMP1是HSCs中响应内质网应激的关键基因。敲除EMP1导致小鼠HSCs中内质网应激增加，造成HSCs凋亡及自我更新受损，以及电离辐射敏感性增加。

机制层面，EMP1定位于HSCs内质网膜上，通过与神经酰胺合成酶2（CERS2）直接相互作用抑制其催化活性，从而限制二氢神经酰胺（dhCer）的合成。当EMP1缺失时，CERS2活性增加导致dhCer积累，这类鞘脂直接干扰内质网内的蛋白折叠过程，引起蛋白聚集体及内质网应激。进一步实验表明，敲低EMP1的人源CD34⁺造血祖细胞也表现出明显的蛋白聚集体积累、凋亡增加及自我更新受损的表型。而通过表达EMP1或药物抑制CERS2活性，均可显著缓解ER应激并增强HSCs在体造血能力，特别是在放射损伤等应激条件下。

总之，这些发现阐明了EMP1-CERS2-dhCer信号轴在维持HSCs稳态中的关键作用，也为干预骨髓放射损伤提供了新靶点和新策略。

爱体育「中国」官方网站基础医学院侯宇教授、陈哲副教授，以及陆军军医大学第一附属医院血液内科陈洁平教授为该论文的共同通讯作者；博士研究生李蕾、雷雨菲，以及李言博士为该论文的共同第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、重庆市杰出青年科学基金、爱体育「中国」官方网站未来医学青年创新计划、重庆市教育委员会科技研究项目及重庆博士后科学基金等项目的资助。

全文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-61552-0